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重磅获批 全球首创系统性红斑狼疮治疗生物制剂在华获批

发布时间:2019-09-08 点击数:

  倍力腾是近 60 年来,FDA 首个批准用于治疗系统性红斑狼疮的药物,也是唯一一个生物制剂

  倍力腾于2011年3月在美国首次被批准用于成人SLE(Systemic Lupus Erythematosus,系统性红斑狼疮) ,FDA于2019年4月批准用于5岁以上患有SLE儿童的静脉输注(IV)。《自然医学杂志》曾发表评论:“历时半个多世纪的等待,SLE新药终于问世”!

  SLE是伴随一生的疾病,与欧美人群相比,中国人群的SLE发病年龄更早,病情更为严重,发病率也更高,中国每10万人中的SLE患者达到90人1,SLE患者的死亡率是正常同龄人的3倍,死于感染风险增加5倍,死于肾脏疾病风险增加8倍2。其中感染在SLE主要死亡原因中居首位3。

  近60年来,用于治疗SLE的药物包括糖皮质激素、抗疟药和免疫抑制剂,没有一种专门针对SLE的药物4-5。患者面临疾病活动和长期药物累积带来的双重损伤风险,有将近60%的患者持续活动或者疾病反复复发6-9,超过50%的患者发生器官损害10。疾病活动未控制,各项器官系统呈现损害表现,随着时间延续,损害不断积累。而长期大剂量使用激素等药物带来的各项副作用使得患者的生活质量受到严重影响,免疫功能紊乱会加重患者感染的风险。

  2019年欧洲抗风湿病联盟EULAR 2019 SLE治疗目标推荐11:“SLE治疗应注重临床缓解或维持低疾病活动,在各器官中预防疾病复发,同时维持尽可能低的激素用量。”明确指出SLE的治疗目标应包括短期疾病控制和长期器官保护:短期治疗目标注重控制疾病活动,改善症状,长期治疗目标应减少复发,减少激素用量,减少器官损害。同时,EULAR 2019推荐:对常规治疗(抗疟药+糖皮质激素联合/不联合免疫抑制剂)反应不佳的患者(因残留疾病活动激素无法减量和/或反复复发)应该考虑加用贝利尤单抗(1a/A)。

  在常规治疗基础上加用倍力腾12-14可持久控制疾病活动,显著减少严重复发,长期保护器官。倍力腾全部III期临床研究(东北亚研究、BLISS-52和BLISS-76研究)数据和长期研究数据取得了令人瞩目的结果。其中东北亚研究共入组677例亚洲患者,包括517例中国患者,研究结果显示,与常规治疗相比,从第12周开始,倍力腾10 mg/kg组中实现SLE应答指数(SRI)应答的受试者比例明显高于对照组(p=0.0068),并持续保持至第52周(p=0.0001),第52周SRI应答率达53.8% vs 40.1%,基线时有器官累及的患者,皮肤粘膜、骨骼肌肉、血液学等方面得到显著改善。

  同时,倍力腾可降低50%严重复发风险(p=0.0004),并显著降低患者对激素的依赖,病情保持稳定,不良反应发生率与安慰剂相似15。

  长期随访研究显示,倍力腾治疗期间SRI应答率持续升高,并可持续降低SLE复发风险。至第7年,SRI应答率达65%,仅2%的患者发生严重狼疮复发(患者总例数为141)16。同时,倍力腾能够有效保护器官,在常规治疗方案的基础上加用倍力腾6年时,超过85%的患者器官损伤指数(SDI)无进展(患者总例数为531)17。

  另一方面,倍力腾能够减少激素用量,严重感染发生率低,安全性与安慰剂相当。东北亚研究中,倍力腾治疗组患者累积激素的用量更低;7年长期研究证实使用倍力腾第5-7年中位激素用量减少≥50%-55%,平均每天减少2.0-4.0mg16。

  倍力腾安全性良好,不良事件(AE)在长期治疗期间保持稳定或减少。东北亚研究中,患者在接受倍力腾治疗52周,不良事件发生率与安慰剂相似,绝大多数不良事件为轻到中度15,严重感染发生率低,最常见不良事件为上呼吸道感染; 患者在接受倍力腾治疗7年中,不良事件发生率保持稳定或减少16。

  倍力腾是第一个人B淋巴细胞刺激因子蛋白(BLyS)特异性抑制剂。它是一种全人源化的单克隆抗体,杭州已有16宗“限房价、限地价”地块挂牌通过靶向作用SLE致病关键-B细胞通路,抑制B细胞过度增殖分化。倍力腾选择性结合可溶性BLyS,从而抑制BLyS与B细胞受体结合,使自身免疫B细胞发生细胞凋亡,并阻止新生的和已有的自身免疫B细胞克隆的逃逸和增殖,从而降低疾病活动,改善SLE症状。倍力腾不作用于处于晚期阶段的细胞(如记忆性B细胞或存活较久的浆细胞),从而仍保留免疫力。

  SLE是狼疮的一种,是一种慢性、多系统自身免疫性疾病,症状广泛且具有高度可变性18。它不仅会影响面部的皮肤,脸颊出现蝴蝶状红斑,也会影响到人体的心、肺、肾脏、中枢神经系统等全身各个脏器组织,大多数不同的表现是由自身抗体的产生引起的19-20。SLE的特点是自身抗体(包括针对多种核抗原的自身抗体)的大量存在,以及异常的 B细胞活化和分化21。

  本品与常规治疗联合,适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动(例如:抗ds-DNA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥8)的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(SLE)成年患者。

  本品通过静脉输液给药。应由有管理速发过敏反应经验的医务人员对本品进行静脉给药(见【注意事项】)。

  本品给药可能会导致重度或危及生命的超敏反应和静脉输液反应。有报告患者在静脉输液后数小时出现急性超敏反应症状。还观察到给予适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应(见【注意事项】和【不良反应】)。

  推荐的给药方案为10mg/kg,第0、14和28天各给药一次,随后每4周给药一次。应持续评估患者的病情。如果治疗6个月后疾病控制无改善,应考虑中止本品治疗。

  汇总的不良反应评估总共包括了674例静脉给药SLE患者以及556例皮下给药SLE患者。多数患者还接受了以下一种或多种SLE伴随治疗药物:糖皮质激素、免疫调节药物、抗疟药、非甾体类抗炎药。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有87%和90%的患者报告了不良反应。最常报告的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻(接受本品联合常规治疗的SLE患者发生率≥5%,高于安慰剂组的≥1%)。

  本品尚未在下列患者组中进行研究,因此不推荐本品用于以下患者:重度活动性中枢神经系统狼疮 、重度活动性狼疮肾炎、HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染、低丙球蛋白血症(IgG400 mg/dl)或IgA缺乏(IgA10 mg/dl)、重要或造血干细胞/细胞/骨髓移植或肾移植史。

  育龄期女性/男性和女性避孕 有生育能力的女性应在本品治疗期间和结束治疗后至少4个月采取有效避孕措施。

  妊娠期用药 妊娠女性应用本品的数据有限。尚未开展正式研究(见【药理毒理】)。妊娠期间不应使用本品,除非潜在获益经证明大于对胎儿的潜在风险。

  哺乳期用药 尚不清楚本品是否可分泌至人乳或摄入后是否可全身吸收。由于母体抗体(IgG)可分泌至乳汁中,因此应在综合考虑母乳喂养对婴儿的获益以及母亲接受治疗的获益后,决定是否中止母乳喂养或者中止本品治疗(见【药理毒理】)。

  【儿童用药】尚未确定本品在未成年人群(年龄小于18岁)中的安全性和疗效。尚无相关数据。

  【老年用药】本品的临床研究中未纳入足够数量的≥65岁受试者,以确定其与年轻受试者的临床反应是否不同。老年患者应慎用本品。

  【药物相互作用】尚未开展体内相互作用研究。在SLE患者的临床试验中,本品与其他药物合并用药,包括、抗疟药、免疫调节剂和免疫抑制剂(包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯)、血管紧张素途径降压药、HMG CoA还原酶抑制剂(他汀类)和非甾体类抗炎药物(NSAID),没有证据表明与这些药物合并用药会对贝利尤单抗的药代动力学产生具有临床意义的影响。尚未评价贝利尤单抗对其他药物药代动力学的影响(见【药代动力学】)。

  【药物过量】目前关于本品用药过量的临床经验有限。与用药过量病例相关的不良反应与本品预期的不良反应一致。如不慎过量,应仔细观察患者并根据情况给予支持性治疗。

  【贮藏】未开封药瓶 冰箱内冷藏(2℃-8℃)保存。请勿冻存。置于原包装内避光贮藏。复溶溶液 采用注射用水复溶后,如果不立即使用复溶后溶液,应避光保存,并在2℃-8℃冰箱中储存。

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